Ludovico Sforza

En 1481 el monasterio de San Donato le encargó la Adoración de los magos, pero Leonardo nunca acabó éste cuadro, probablemente decepcionado o humillado por no haber sido elegido por el papa Sixto IV para decorar la capilla Sixtina del Vaticano, en Roma, donde había una fuerte competencia entre varios pintores (como Miguel Ángel).[23] El neoplatonismo, que en aquel tiempo estaba de moda en Florencia, pudo desempeñar también un importante papel en la decisión de su marcha a una ciudad más abierta, académica y pragmática como Milán.[23] Probablemente en éste nuevo entorno estaba más en consonancia con su espíritu, que se basaba en un desarrollo empírico de sus múltiples experimentos.

Leonardo pintó La Virgen de las Rocas (1483-1486) para la confraternidad de la Inmaculada Concepción, que iría a la capilla San Francesco el Grande de Milán. Este cuadro fue el origen de un conflicto entre el autor y los propietarios que duró varios años.[23] Leonardo obtuvo el derecho de poder copiar la obra, pero posteriormente se inició un problema legal con esto.[24] El problema no se resolvió hasta que hubo decisiones judiciales y la intervención de algunos amigos, terminando con dos versiones de la obra.